Bercerita Peter Parker (Tom Holland) yang menjalani hidup sepenuhnya sebagai Spider-Man secara anonim di New York City, empat tahun setelah peristiwa No Way Home. Di dunia yang telah melupakan dirinya secara magis akibat mantra Doctor Strange, Peter harus menghadapi tekanan mental yang berat karena hidup terisolasi dari orang-orang terdekatnya, termasuk MJ (Zendaya) dan Ned Leeds (Jacob Batalon). Tekanan kesepian ini memicu perubahan biologis tak terkendali pada struktur kekuatannya. Di saat bersamaan, muncul ancaman misterius dari serangan terhadap Department of Damage Control (DODC) yang didalangi oleh Jean Grey (Sadie Sink) yang memiliki kemampuan telepati dan telekinesis. Untuk mengatasi mutasi genetik dan ancaman baru ini, Peter terpaksa meminta bantuan Bruce Banner (Mark Ruffalo) serta bekerja sama dengan Frank Castle / The Punisher (Jon Bernthal) dan Yelena Belova (Florence Pugh).

Peter hidup sebagai pahlawan tanpa pengakuan, merindukan masa lalu, dan berjuang mempertahankan jati dirinya ketika identitas aslinya sebagai manusia seakan lenyap. Beban mental yang dirasakan Peter memicu evolusi fisik tak biasa pada kekuatan laba-labanya, termasuk kemunculan jaring organik dari pergelangan tangannya. Kemunculan Jean Grey yang memanipulasi orang-orang di sekitar New York, termasuk sempat merasuki Hulk dan Punisher, memaksa Spider-Man menghadapi musuh yang sulit dikendalikan.

Mungkin di sini ada yang bikin kamu tertarik